Küsimus:
Kas UV-mutatsiooni levialade eemaldamisel on teada mingeid negatiivseid külgi, et vältida mõnda nahavähki (geneetiline päikesekreem)?
replicase
2014-09-10 21:14:57 UTC
view on stackexchange narkive permalink

Khavari jt. hiljuti demonstreeris, et märkimisväärne osa nahavähi peamistest vormidest (naha lamerakk-kartsinoomid) on seotud muteerunud KNSTRN geeniga (kinetokooriga seotud valk). Nad tuvastavad geeni konkreetse piirkonna kui UV-indutseeritud mutatsiooni leviala ja soovitavad, et need mutatsioonid võivad olla varajane sündmus seda tüüpi nahavähi arengus. (1)

Kokkuvõte nende olemusest paber (tasustatud):

Siin teatame korduvate mutatsioonide avastamisest, mis on koondunud KNSTRN-i ultraviolettallkirja allikasse, mis kodeerib kinetokoorvalku, 19% naha lamerakk-kartsinoomidest (SCC). Vähiga seotud KNSTRN-i mutatsioonid, eriti need, mis kodeerivad p.Ser24Phe-d, häirivad normaalsetes rakkudes kromatiidide sidusust, esinevad SCC prekursorites, korreleeruvad primaarsete tuumorite suurenenud aneuploidiaga ja võimendavad tumorigeneesi in vivo. Need leiud viitavad KNSTRN-i mutageneesi rollile SCC arengus. (2)

Minu küsimus: Teadlased võiksid mutatsiooni leviala eemaldamiseks teoreetiliselt muuta KNSTRN-i geeni nukleotiidjärjestust, mis võib vähendada esinemissagedust seda tüüpi nahavähki. Kuid kas selle tegemisel on ka miinuseid? Kas on juhtumeid, kus UV-suunataval levialal on rakus või organismis kasulik funktsioon?

Täname!

  1. http: / /www.sciencedaily.com/releases/2014/09/140907181722.htm

  2. http://www.nature.com/ng/journal /vaop/ncurrent/full/ng.3091.html

Kaks vastused:
Alan Boyd
2014-09-11 13:46:09 UTC
view on stackexchange narkive permalink

Lühilaineline UV-valgus (UVB ja UVC) põhjustab dipürmidiini järjestuste üleminekumutatsioone ( viide). KNSTRN ile esitatavas töös, mille tsiteeris OP, teatasid autorid, et 100 100 lamerakk-kartsinoomi (SCC) paneelist 19 sisaldasid mutatsiooni KNSTRN is (ja lisaks veel kolm need ei sisaldanud kuue analüüsitud geeni kohta ühtegi muud mutatsiooni (joonis 1b). ORF-i pikkuse normaliseerimine muudab selle 3. korduvaks muteerunud geeniks. Seetõttu näib, et see on üsna oluline mutageenne sihtmärk. Laiendatud SCC-de komplektis leidsid nad kokku 29 KSTRN mutatsiooni ja neist 13 olid Ser24Phe (TCC>TTC) mutatsioonid, millele nad viitavad kui "leviala".

Nõustudes vastuses toodud argumentidega @Chris on endiselt huvitav mõelda, kuidas saaks sellise leviala eemaldada. Normaalne aminohape selles asendis on seriin. Siin on inimese kodoni kasutamine seri jaoks, mis on saadud siit:

TCT 14,6%

TCC 22,0%

TCA 15,0%

TCG 6,0%

AGT 11,9%

AGC 19,4%

Seetõttu tundub, et see teoreetiliselt oleks võimalik redigeerida Ser24 koodonit UV-tundlikust TCC-st AGC-ks, kõrvaldades sisuliselt selle "leviala".

See muidugi ei vasta küsimusele - kas sellel on ka varjukülgi? Valisin juba välja sarnase kasutussagedusega sünonüümse koodoni, nii et see ei tohiks olla probleem. Kuid siin on näide sünonüümsest koodoni asendusest, millel on mõju LMNA geeni splaissimisele, mille tulemuseks on lihasdüstroofia, ja selles tsiteeritakse mitmeid teisi näiteid. (Ma pole tegelikult kontrollinud, kus asub Ser24 koodon seoses eksoni-introni piiridega KNSTRN geenis.) Kahtlemata on ka teisi mehhanisme, mille abil minu pakutud redigeerimine võib soovimatult mõjutada. Seda tuleks hoolikalt testida ja nii jõuame tagasi tasuvusanalüüsi juurde - kas tasuks seda redigeerimisideed arendada (isegi kui see oleks teraapiana teostatav), arvestades, et SCC-sse on selgelt palju teid, mis ei hõlma see konkreetne mutatsioon.

See on hea punkt. Lisaks sama aminohappe säilitamisele ja ühenduskohtade ristmike vältimisele peate arvestama, kas huvipakkuvas piirkonnas on kodeeritud valke, DNA-d või RNA-d interakteeruvaid järjestusi. Kui piirkond oleks mittekodeerivas transkriptsioonis, võib see olla ka problemaatiline. Veel midagi?
Piirkond võib sisaldada ka reguleerivaid piirkondi (ka siis, kui see on geeni sees), millega te tõenäoliselt segi ajate.
Chris
2014-09-10 23:45:35 UTC
view on stackexchange narkive permalink

See on tegelikult halb idee tõsistel põhjustel: esiteks ei ole hea mõte muuta geene, eriti mitte neid, mis on seotud mitoosi reguleerimisega ja õekromatiidide õige eraldamisega. Pidage meeles, et ühe aminohappe vahetus C-st T-ülemineku tõttu põhjustab probleeme SCC-ga? Millesse soovite järjestust ikkagi muuta?

Siis pole see ainus SCC-ga seotud mutatsioon - siin on olulisemad TP53 ja CDKN2A mutatsioonid. Ja isegi kui teil õnnestub siin järjestusi muuta, mis on SCC põhjuslik põhjus, on siis ka teisi mutatsioone. Lihtsalt juhuslikult. Ilmselt on hea mõte mutantne KNSTRN-valk sihtida raviga, kuna seda tehakse juba teiste valkude puhul (kuigi need on tavaliselt ensüümid), kuid selle muutmine tõenäoliselt mitte ainult ei toimi, vaid põhjustab ka muid probleeme.

Teine probleem (isegi kui kasutate sünonüümset koodonit, mis ei vii aminohapete vahetuseni) on see, et võite häirida geneetilisi regulatiivseid piirkondi. Kõik need piirkonnad ei asu geenide promootorites, üsna palju neid leidub geenide sees. Siin võib isegi üks nukleotiidivahetus takistada transkriptsioonifaktori seondumist selle äratundmissaidiga. Silmapaistev näide selle kohta on HERC2 / OCA2 polümorfism, kus HERC2 üks nukleotiidpolümorfism muudab transkriptsioonifaktori seondumissaiti ja muudab seega OCA2 ekspressiooni.

Siin on lahendus üsna lihtne: vältige pikaajalist kokkupuudet UV-valgus igal võimalusel.

See on üldiselt tõsi, kuid konkreetsete kõnealuste piirkondade puhul võiks nende hüpoteeside testimiseks kasutada transgeenseid hiiri, eeldades, et hiirtel on sama efekt.
Hiirte probleem on see, et neil ei teki tavaliselt nahavähki. Peate kasutama ka muude defektidega hiiri ja see muudab mudeli palju nõrgemaks.
kindel, kuigi arvan, et pole kaugeltki öelnud, et see pole kontrollitav hüpotees ja et nad üritavad seda teha.
Mutatsioonide probleem on see, et see põhjustab tõsiseid probleeme, kui muudame sellist koodi. Nii et peate mõtlema rakutüübi spetsiifiliste sisselogimiste peale (tõenäoliselt indutseeritavad) ja seejärel vaatama, mis on tulemus. See on alusuuringute mõttes kindlasti huvitav, kuid ma ei näe selle praktilist kasutamist (mis pole põhjus seda mitte analüüsida).
piisavalt aus, @Chris!
@Chris Ma näen, et teil on mõte, kuid minu küsimus eeldab natuke tehnilisi teadmisi - ilmselt tahaks vältida aminohapete muutusi. Mõistan, et muid mutatsioone jätkub ka mujal ja et kavandatud sait võib ka ise muteeruda - mõte on mutatsioonimäära langetamine selles konkreetses kohas. Ma arvan, et ennetav geneetiline sekkumine võib olla antikehade, väikeste molekulide või muude valkudele suunatud meetodite suhtes tunduvalt parem, kuid tehnoloogiad pole veel päris olemas.


ⓘ
See küsimus ja vastus tõlgiti automaatselt inglise keelest.Algne sisu on saadaval stackexchange-is, mida täname cc by-sa 3.0-litsentsi eest, mille all seda levitatakse.
Loading...